Résultat

Objectif : générer des avantages socioéconomiques tangibles en améliorant les soins de santé et la gestion des maladies pour les patients, les familles et les collectivités aux prises avec des troubles monogéniques dévastateurs dans la région du Canada atlantique.

Description du projet

L’Initiative de génétique médicale et de génomique de la région de l’Atlantique (AMGGI) est un projet de recherche canadien visant à identifier de nouveaux gènes ayant une forte incidence sur la santé. L’AMGGI s’appuiera sur la structure et l’histoire uniques de la population de la région atlantique ainsi que sur la grande qualité de son système de soins de santé pour simplifier le processus de découverte. Le projet procurera des avantages socioéconomiques tangibles en améliorant les soins de santé et la gestion, tant pour les personnes, les familles et les collectivités aux prises avec des troubles monogéniques dévastateurs dans la région du Canada atlantique.

Mark Samuels, anciennement professeur agrégé à l’Université Dalhousie et aujourd’hui professeur agrégé de médecine à l’Université de Montréal, et Terry-Lynn Young, anciennement professeure agrégée de médecine et aujourd’hui professeure de médecine à l’Université Mémorial de Terre‑Neuve, codirigent le projet. L’AMGGI rassemble une équipe multidisciplinaire d’experts en matière de vérification clinique, de découverte de gènes, de diagnostic génétique, de consultation génétique, d’économie de la santé et d’éthique humaine. L’équipe de recherche étudiera la structure et l’histoire de la population du Canada atlantique, identifiera les gènes et les mutations génétiques à l’origine de troubles monogéniques et interagira étroitement avec des fournisseurs de soins de santé afin de déterminer l’impact de l’information génétique sur la santé humaine. Compte tenu des questions soulevées par l’identification de troubles monogéniques, l’équipe s’intéressera au bien‑être et aux systèmes de valeurs des patients et des familles, ainsi qu’à ceux des médecins et des conseillers en génétique.

Un volet important de l’AMGGI consistera à étudier les répercussions potentielles des découvertes génétiques sur la prestation des services de soins de santé. Parmi les résultats attendus du projet, mentionnons les percées médicales découlant de la découverte de nouveaux gènes, le transfert de nouvelles connaissances aux fournisseurs de soins de santé, des recommandations en matière de politiques de santé ayant trait à l’incidence de l’information génétique sur la société et à l’amélioration de la gestion clinique des patients touchés par ces troubles.

Recherche intégrée GE³LS : Évaluer les obstacles économiques, sociaux et éthiques à la mise en œuvre de services génétiques

Directeur du projet GE³LS : Daryl Pullman, Université Memorial

Résumé

L’étude des troubles monogéniques devrait produire, à brève échéance, des résultats importants pour la pratique clinique. Même s’il faudra encore attendre quelques années avant que des agents thérapeutiques spécifiques voient le jour, les perspectives en matière de diagnostic sont beaucoup plus encourageantes. En effet, il est probable que le projet en cours conduise à des tests diagnostiques pour une diversité de maladies. Comme le nombre de diagnostics génétiques augmente au fil des années, des décisions difficiles devront être prises pour déterminer l’utilité sociale et la pertinence économique de ces nouvelles technologies. L’objectif premier du volet GE³LS est de permettre l’évaluation systématique de certains programmes potentiels et existants de dépistage génétique dans la région atlantique du Canada. Le projet vise à faciliter la prestation efficiente et efficace de services génétiques et, plus précisément, à :

• évaluer les aspects économiques de certains programmes potentiels et existants de dépistage génétique dans la région atlantique du Canada, à court et à long termes;
• recenser les obstacles et les avantages de l’adoption de ces nouvelles technologies afin de déterminer leur utilité sociale et leur pertinence économique;
• comprendre les obstacles sociaux, historiques, culturels et économiques qui empêchent l’accès aux services génétiques et leur utilisation tant pour les patients, les médecins, les populations et les collectivités, que pour les décideurs gouvernementaux;
• favoriser l’utilisation efficiente et efficace des services génétiques;
• déterminer les besoins et offrir aux chercheurs en génomique une formation en matière d’éthique;
• établir des objectifs et élaborer des stratégies visant à susciter un débat public transparent et ouvert dans la région atlantique;
• produire des documents stratégiques précisant les différentes étapes et l’investissement requis pour répondre aux besoins du Canada atlantique en matière de tests génétiques.

Résultats du projet*

Équipe de l’Université Memorial

• L’équipe a identifié le gène TMEM43 qui cause la dysplasie ventriculaire droite arythmogène (DVDA) et caractérisé les différences dans la manière dont il se présente chez les jeunes hommes et les jeunes femmes. Le gène a été détecté dans 25 familles du Canada atlantique, sur six ou sept générations. Les familles peuvent subir des tests génétiques et savoir ainsi qui est exposé à la maladie et qui ne l’est pas.
• Ce projet a sauvé des vies. Plusieurs centaines de patients ont subi des tests de dépistage de la DVDA causée par la mutation p.S358L dans le gène TMEM43 et ont reçu un défibrillateur automatique implantable (DAI) qui permet de prévenir les accidents subits et soulage les familles d’une anxiété inutile. Le projet a également permis de prolonger la vie de sujets masculins souffrant de DVDA ayant reçu un DAI lorsque la mutation était présente avant l’âge de 31 ans (la dernière évaluation a eu lieu en 2015).
• L’équipe a élaboré de nouvelles lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de la DVDA qui prévoient un test génétique en fonction de l’historique familial avant même l’apparition des symptômes. Si le test est positif, le patient reçoit un DAI qui redémarre le cœur après une défaillance électrique. Les lignes directrices sont maintenant utilisées en pratique clinique pour cette mutation dans de nombreux centres médicaux du monde.
• Elle a utilisé des données historiques et reconstruit des arbres généalogiques afin de déterminer le moment optimal pour pratiquer une intervention médicale (au moins cinq ans avant le décès du plus jeune sujet recensé dans l’étude) en implantant un DIA ou, potentiellement, pour traiter le patient par pharmacothérapie.
• Elle a collaboré avec une équipe de recherche allemande (Université de Ruhr) dans le but de retracer l’origine européenne de la mutation du TMEM43 qui remonte à un millier d’années.
• Elle a identifié le gène FOXL1 qui cause l’otosclérose, une forme de perte auditive au niveau de l’oreille moyenne.
• Elle a étudié les phénotypes de maladies oculaires héréditaires et de l’épilepsie.
• La subvention de Génome Canada a permis de quadrupler la taille du laboratoire, ce qui a permis à l’équipe d’accélérer la recherche et d’identifier des gènes dans un court laps de temps. Une équipe de recherche multidisciplinaire, composée de cliniciens et de conseillers en génétique, a été formée et mise en relation avec des intervenants locaux, nationaux et internationaux.
• L’équipe a collaboré avec l’Association des malentendants canadiens (AMEC) et obtenu de substantielles subventions de recherche auprès des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), de l’Agence de promotion économique du Canada atlantique (APECA) et de la Fondation canadienne pour l’innovation (FCI) pour la création du Centre de recherche en génétique Craig L. Dobbins, un laboratoire vivant d’audiologie spécialisé à Grand Falls-Windsor, à Terre‑Neuve, pour que les familles ayant une perte auditive génétique puissent avoir accès à des tests de dépistage et à un traitement.
• Elle a reçu une importante subvention de l’APECA pour mettre au point des outils de diagnostic issus de la génomique afin de prévenir les décès cardiaques subits (2010‑2017).
• Des diplômés et boursiers postdoctoraux financés dans le cadre du projet Génome Canada poursuivent de brillantes carrières à l’Université Memorial, à l’Université de l’Alberta, à l’Université de Calgary, à l’Université Auburn en Alabama, à l’Université des sciences et de la technologie King Abdullah et à l’Imperial College de Londres.
• L’équipe continue d’utiliser des données cliniques, des échantillons d’ADN et des pedigrees historiques acquis dans le cadre du projet Génome Canada et qui serviront de base pour le séquençage génétique et la recherche.
• Elle a insufflé un élan pour la création d’une base de données de tous les décès prématurés survenus entre 1997 et 2017 à Terre‑Neuve‑et‑Labrador afin d’évaluer l’incidence des décès cardiaques subits prématurés et d’autres causes de décès prématurés.
• De nouveaux fonds provenant d’autres sources ont permis à l’équipe de mener une recherche sur des modèles animaux dans le but de comprendre ce qui se passe au niveau cellulaire dans la DVDA (gène TMEM43) et la perte auditive (gène FOXL1) et d’analyser des pharmacothérapies potentielles et des techniques de manipulation génétique (comme le CRISPR) susceptibles de ralentir ou de traiter ces maladies.
• L’équipe a été invitée par l’AMEC à diriger un atelier national spécialisé sur la perte auditive. Elle a été nommée au conseil de gestion des IRSC, au comité d’examen médical Gairdner, à l’Institut de recherche sur le cancer Beatrice Hunter et à la Research and Development Corporation (RDC) de Terre‑Neuve. Elle a présenté un exposé devant le Consortium international des maladies rares, donnant ainsi au projet une visibilité internationale.
• Elle a reçu le prix du gouverneur général pour l’innovation en 2018, le prix du recteur pour l’excellence de la recherche (Université Memorial) et le prix de reconnaissance communautaire (défense des droits) de la Community Hearing Association.
• Elle a publié 12 articles dans de prestigieuses publications dont Clinical Genetics, l’European Heart Journal et l’American Journal of Human Genetics et déposé deux demandes de brevets basées sur les résultats directs de la subvention de Génome Canada de 2005.
• Volet GE³LS : Le chercheur principal du volet GE³LS et le spécialiste en éthique ont élaboré un livre blanc à l’intention du gouvernement provincial portant sur des questions de politique liées à la gouvernance de la recherche génétique, ce qui a conduit à la modification du processus d’examen éthique de la recherche à Terre‑Neuve‑et‑Labrador. Avec l’adoption du nouveau règlement N 57/11 en vertu de la Health Research Ethics Authority Regulations Act (2006), la province est devenue un chef de file en Amérique du Nord en matière de surveillance de la recherche génétique. Toute la recherche menée à Terre‑Neuve‑et‑Labrador sur des sujets humains fait l’objet d’un examen indépendant afin d’assurer la protection des sujets de la recherche et des patients dans les essais cliniques. Les retombées du projet profitent aux patients et à la société. Le projet a incité l’Université Memorial à se doter d’une politique relative au consentement à la participation à la recherche pour les tests cliniques portant sur les troubles génétiques mortels rares. Les patients doivent être informés des résultats des tests, ce qui permet à l’équipe de s’acquitter plus facilement de son « obligation de mise en garde » à l’égard des autres membres de la famille. Les chercheurs du GE³LS ont publié de nombreux articles dans de prestigieuses revues spécialisées, notamment dans l’American Journal of Bioethics et Clinical Genetics.

Équipe de l’Université Dalhousie

• L’équipe a mis sur pied un laboratoire de recherche de pointe en génomique moléculaire dans l’édifice médical Sir Charles Tupper.
• Elle a embauché et formé de nouveaux employés en techniques génomiques, notamment en séquençage de l’ADN à haut rendement (au moyen de la technologie d’électrophorèse capillaire). L’AMGGI a précédé l’arrivée des systèmes à rendement ultra élevé de la prochaine génération), l’analyse bioinformatique et l’interprétation du séquençage de l’ADN humain ainsi que la génétique statistique.
• L’équipe a établi une solide relation de collaboration avec l’équipe de génétique médicale de l’IWK Women and Children’s Hospital, notamment par l’acquisition et l’utilisation conjointes de l’instrument de séquençage de l’ADN par électrophorèse capillaire.
• Elle a mené des activités de sensibilisation auprès de cliniciens dans toutes les sous‑spécialités médicales à l’école de médecine de l’Université Dalhousie, ce qui a favorisé le lancement de multiples projets collaboratifs.
• Elle a identifié 10 nouveaux gènes liés à des troubles génétiques rares. En plus d’offrir de nombreuses nouvelles connaissances scientifiques, la caractérisation moléculaire de ces troubles a facilité le diagnostic médical chez les patients et leurs familles, mettant ainsi fin à leur « odyssée de diagnostics » et améliorant grandement la gestion de nombreux patients.
• Elle a effectué la caractérisation moléculaire de plusieurs familles des Maritimes présentant des syndromes oculaires ayant déjà fait l’objet d’une étude approfondie qui n’avait toutefois pas permis d’identifier le gène en cause. La recherche a démontré qu’une famille présentant une forme rare de la maladie de Stargardt, qui ressemble à la forme tardive de la dégénération maculaire courante, était porteuse d’une mutation du gène déjà connu PRHP2. Elle a également démontré qu’une autre famille présentant une forme non courante de dystrophie de la rétine était porteuse d’une mutation du gène déjà connu RHO (rhodopsine). Ces résultats ont permis d’établir des diagnostics définitifs pour les familles touchées et aussi de dépister les porteurs potentiels afin d’identifier les jeunes membres des familles à risque de développer la maladie avec l’âge.
• Elle a publié des articles dans des revues prestigieuses comme Nature Genetics (2), l’American Journal of Human Genetics (2), PLoS One (2), PLoS Genetics (1), Molecular Vision (1), Brain (1) et le Journal of Neuroscience (1). Ces articles ainsi que d’autres publications ont été cités 350 fois dans des revues figurant à l’indice de citation Science Citation Index.

Retombées complémentaires de l’AMGGI dans les Maritimes et à l’Université Dalhousie

• Les travaux sont à l’origine du lancement du projet IGNITE de Génome Canada. Ce projet a mis à profit et accru les gains réalisés dans le cadre de l’AMGGI, notamment en mettant à l’essai une intervention pharmaceutique ciblée pour le traitement d’une maladie rare mise au point grâce à une découverte génétique faite dans le cadre de l’AMGGI.
• Les équipes des projets IGNITE et FORGE ont collaboré à la mise en place de l’initiative Care4Rare financée par Génome Canada.
• Les travaux ont facilité la mise en œuvre de l’initiative financée par l’APECA et la FCI visant la création, à Halifax, de la plateforme scientifique et clinique pour le développement de médicaments pour le traitement de maladies orphelines, qui seront mis à l’essai sur des humains.
• Les travaux ont favorisé la création de liens au sein du comité sur l’éthique génomique, en particulier avec le groupe de Bartha Knoppers, du Centre de génomique et de politiques, et le projet public en génomique P3G. Ces travaux collaboratifs ont permis le lancement de projets de recherche empirique et la formulation d’énoncés de politique; cette collaboration s’étend également au programme PROFYLE de l’Institut de recherche Terry Fox – une initiative pancanadienne de 25 millions de dollars visant notamment à séquencer des cancers à risque élevé chez les enfants et les jeunes adultes.
• L’équipe a déposé plusieurs demandes de brevets liées à des découvertes de l’AMGGI.
• Elle a accru la visibilité de l’Université Dalhousie sur la scène nationale, élargissant ainsi la portée de la FCI.
• Elle a créé les conditions favorables au développement de technologies connexes à Dalhousie, comme le laboratoire sur le poisson‑zèbre.
• Ses travaux ont mené à la création du CGEM, un centre de génomique médicale de pointe regroupant plus d’une cinquantaine de chercheurs d’une diversité de facultés et de départements de l’Université Dalhousie.
• Elle a rehaussé au niveau 1 le profil du programme de génétique de la faculté de médecine.
• Elle a largement enrichi les connaissances génétiques et encouragé les efforts de sensibilisation dans les hôpitaux universitaires associés à Dalhousie.

*Révisé en juillet 2018